Los síntomas de CFS podrían ocurrir repentinamente después que usted tiene un resfriado, bronquitis, hepatitis, o una infección intestinal. Los síntomas podrían seguir a un episodio de mononucleosis (mono) infecciosa, la cual es causada por un virus que reduce temporalmente su energía. El CFS también podría comenzar después de un periodo de alto estrés. Algunas veces se desarrolla de manera más gradual, sin una enfermedad clara u otro evento percibido como un punto de inicio.

A diferencia de los síntomas de la gripe que por lo general desaparecen en unos cuantos días o semanas, los síntomas de CFS persisten o reaparecen en ciclos durante al menos seis meses en el 50% de las veces. Los síntomas de CFS varían de una persona a otra. Desde 1994, las indicaciones para diagnosticar CFS incluyen, además de un historial de seis meses de fatiga que no se alivia con descanso en cama, al menos cuatro de los siguientes ocho síntomas:

    
  • Dolores musculares
  • Dolor articular sin inflamación o enrojecimiento
  • Dolores de cabeza
  • Dificultad con la memoria a corto plazo o concentración, olvidar las cosas, o confusión
  • Dolor de garganta
  • Nódulos linfáticos sensibles
  • Dificultad para dormir o no sentirse descansado después de dormir
  • Empeoramiento de los síntomas 24 horas o más, después de hacer ejercicio
  • Además de los ocho síntomas para hacer un diagnóstico, los pacientes con CFD también pueden padecer:

        
  • Cambios en el estado de ánimo
  • Depresión
  • Ansiedad
  • Mareos
  • Mononucleosis crónica
  • Síndrome de fibromialgia
  • Presión arterial baja
  • Sensibilidad a muchos químicos